Αντάξιος της αποστολής του Λυκείου για τον μεταξύ Γυναικών των Γραμμάτων, των Επιστημών και των Τεχνών Σύνδεσμον, υπήρξε και ο σαφώς προσδιορισμένος προσανατολισμός του Καλλιτεχνικού τμήματος.
Υπηρετώντας το «ωραίο» ως άρρηκτα συνδεδεμένο με την αισθητική διαπαιδαγώγηση, η μικτή δράση του τμήματος μεταξύ καλών και εφαρμοσμένων τεχνών, το οδήγησαν στο επίπεδο που διατηρεί μέχρι και σήμερα.
Το Καλλιτεχνικό τμήμα συστάθηκε το 1911 και υπήρξε ένα από τα τρία πρώτα τμήματα του Λυκείου. Στην αρχή, περιελάμβανε τις Εφορείες των «Ωραίων Τεχνών», δηλαδή Μουσικής, Ζωγραφικής και Γλυπτικής καθώς και την Εφορεία Ελληνικών Χορών.
Την πρώτη Έφορο Νίνα (Άννα) Καλλιφρονά-Κρεστενίτου διαδέχθηκαν οι Ουρανία Βουγιούκα, Ελένη Γεωργαντή, Μαρία Σκούφου, Όλγα Παπαδημάκη, Τζένη Αργυρού, Βιργινία Καστάνια, Μαριλένα Κουκουλίθρα, Έφη Φράγκου, Έφη Μαλάμου, Νιόνια Μαλεφάκη και Έφη Μαρδιτσοπούλου. Έφορος σήμερα είναι η Αμαλία Μάρκατζη.
Μία από τις πρώτες εργασίες του τμήματος ήταν η διακόσμηση των αιθουσών του κτηρίου επί της οδού Όθωνος 4, στο οποίο πρωτοστεγάστηκε το 1911 το Λύκειο, καθώς και η επίπλωσή του σε «ελληνικό ρυθμό».
Το έργο ανέλαβαν οι «καλλιτέχνιδες ζωγράφοι» και μέλη του τμήματος Ελένη Γεωργαντή, Μαρία Ορλώφ, Φιφή Ziller, Ερατώ Ασπρογέρακα, Ο. Παπαδημάκη, Δάφνη Καλαποθάκη, Αναστασία Ναυπλιώτου, Μ. Βουκίδου, Φαραντάτου, Δρακονταειδή, Ζηνοβίου, Αλεξανδρίδου, Στεφάνου και Κοκοράβα με τη συνδρομή ειδικών συμβούλων: του Ερνέστου Τσίλλερ και των βυζαντινολόγων Α. Ζάχου και Α. Αδαμαντίου. Δημιουργήθηκαν τρεις αίθουσες, αρχαϊκού ρυθμού, βυζαντινού ρυθμού και η νεοελληνική. Ακόμη, το τμήμα επιμελήθηκε τη δημιουργία «πλαστικών εικόνων» εμπνευσμένων από την Αρχαιότητα και το Βυζάντιο που παρουσιάστηκαν σε θέατρα των Αθηνών και στο Στάδιο.
Από τη σύστασή του το Καλλιτεχνικό τμήμα κλήθηκε να καλύψει τις ενδυματολογικές ανάγκες των χορευτικών εμφανίσεων του ΛτΕ, με πρώτη αυτή στα Ανθεστήρια στο Ζάππειο το 1911. Επίσης, ασχολήθηκε με τη συγκρότηση της ενδυματολογικής συλλογής του ΛτΕ, καθώς τα αντικείμενα της λαϊκής τέχνης αντιμετωπίζονταν ως «καλλιτεχνήματα» που συλλέγονταν και ερμηνεύονταν με βάση τα αισθητικά κριτήρια της εποχής. Ωστόσο, ασχολήθηκε με την αντιγραφή και όχι με τη συλλογή τοπικών ενδυμασιών. Η πρώτη σχετική αναφορά για αντιγραφή γίνεται με την ευκαιρία της Εορτής του Σταδίου στις 27 Απριλίου 1914. Στη Λογοδοσία του 1913-14 αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι στο Καλλιτεχνικό τμήμα οφείλεται και «η αντιγραφή πολλών ελληνικών ενδυμασιών και της αρχαϊκής παρελάσεως της εορτής του Σταδίου και της δι’ ομάδων των διαφόρων Ελληνικών νήσων, χωριών και πόλεων αναπαραστάσεως αυτών».
Άλλη σημαντική δραστηριότητα του τμήματος, υπήρξε η διοργάνωση εκθέσεων με έργα Ελλήνων και ξένων καλλιτεχνών. Οι Θάλεια Φλωρά-Καραβία, Ουβέρτος Αργυρός, Τζέννυ Lieder-Αργυρού, Βικάτος, Φερεκύδης, Ροϊλός, Συμεών Σαββίδης, Σπ. Προσαλέντης, Σοφία Λασκαρίδου, Αγήνωρ Αστεριάδης και Φώτης Κόντογλου στέγασαν στο Λύκειον των Ελληνίδων τις εκθέσεις τους.
Το τμήμα προέβη επίσης στην οργάνωση έκθεσης καλλιτεχνημάτων και κομψοτεχνημάτων με βάση το ελληνικό σχέδιο, και στην κατασκευή παιχνιδιών και κουκλών, με σκοπό αφενός να συγκροτηθεί μια ευπρόσωπη εγχώρια παραγωγή και αφετέρου να διαμορφωθεί η αισθητική αντίληψη των παιδιών.
Σήμερα το τμήμα οργανώνει μαθήματα ζωγραφικής για ενήλικες υπό την καθοδήγηση ζωγράφου, καθώς και εκθέσεις ζωγραφικής των μαθητών του, ενώ στις δραστηριότητες του τμήματος εντάσσεται και η οργάνωση, σε ετήσια βάση, «τεΐου» με καλλιτεχνική θεματολογία.